MALATTIA RENALE

Dato che il numero di pazienti che necessitano di trattamento dialitico sostitutivo aumenta ogni anno, qualsiasi intervento in grado di prevenire o almeno di rallentare lo sviluppo dell’uremia terminale è di estrema importanza, non solo per i pazienti e le loro famiglie ma per l’intera società.
I costi sociali di questa malattia cronica, progressiva e debilitante sono enormi ed in continua ascesa. Attualmente, 235.000 pazienti sono in trattamento dialitico cronico in Europa e l’incremento previsto dei pazienti è del 7% per anno. Tenendo conto che il costo annuale di ogni paziente varia dai 40.000 ai 60.000 euro per anno, il costo totale della terapia sostitutiva in Europa è stimata in circa 11.750.000.000 di euro per anno, quindi il costo della dialisi assorbe lo 0.7-1.8% della spesa sanitaria. Due altri aspetti epidemiologici sono da prendere in considerazione e cioè l’incremento dell’età media dei pazienti in dialisi e la crescita della nefropatia diabetica come causa di ESRD (end-stage renal disease). L’obiettivo principale del nefrologo è di ridurre l’incidenza dell’ESRD attraverso la prevenzione delle nefropatie oppure arrestando o ritardando il tempo di progressione della malattia renale cronica.
I meccanismi responsabili della progressione dell’IRC (insufficienza renale cronica) sono ancora poco conosciuti. Il filo conduttore della progressione della malattia renale cronica, è rappresentato dalla perdita focale dei nefroni e dalla risposta alla sopravvivenza, rappresentata dall’iperfiltrazione e dall’ipertrofia glomerulare che malgrado inizialmente incrementino la VFG del singolo nefrone, controbilanciando la globale perdita di clearance, successivamente vanno incontro a glomerulosclerosi . In seguito, l’atrofia tubulare e la glomerulosclerosi riducono la massa nefronica, alimentando così un circolo vizioso di distruzione nefronica culminante nell’uremia.
Tra le varie misure che rallentano la progressione della nefropatia cronica, la riduzione dell’ipertensione nei capillari glomerulari è il comune denominatore. L’ipertensione intraglomerulare è spesso mantenuta da un meccanismo angiotensina-dipendente attraverso l’incremento sistemico della pressione arteriosa ed un azione specifica sull’emodinamica glomerulare. A seguito della loro potente azione anti-ipertensiva, gli ACE-I ed i sartanici sono altamente efficaci nel controllare l’ipertensione intraglomerulare e nel ritardare la progressione della malattia renale cronica. Circa 50 anni fa, Addis sosteneva che la malattia renale cronica poteva essere migliorata con la riduzione del carico escretorio azotato derivante dalla restrizione proteica nella dieta.Tuttavia, l’entità di tale effetto sembra modesto pertanto una domanda che i nefrologi si sono posti è quanto a lungo le diete ipoproteiche possono ritardare l’inizio della terapia sistitutiva. Poiché la progressione delle nefropatie risente dell’interazione fra terapia dietetica e farmacologia, una risposta a questo quesito può essere data dallo studio MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study, studio multicentrico randomizzato controllato) l’unico studio che ha valutato gli effetti dei diversi regimi dietetici e pressori. Nello studio MDRD A, 585 pazienti con moderata IR (VFG da 22 a 55ml/min per 1,73 mq di superficie corporea) erano randomizzati a ricevere dieta proteica “usuale” (1.3 di proteine /Kg/die oppure dieta a “basso” contenuto proteico (0.58g/Kg/die). La semplice correzione dietetica – senza modificare la PA media (PAM)- ritardava l’inizio della terapia sostitutiva di circa 1.4 anni, quasi lo stesso tempo “guadagnato” riducendo la PA media senza modificare la dieta. I risultati migliori si ottenevano ovviamente con l’associazione delle due terapie, che portava a 2.6 anni l’aumento del tempo necessario ad iniziare la terapia sostitutiva. Indipendentemente dal loro effetto sulla progressione, nei pazienti con IRC lieve o moderata queste diete sono in grado di prevenire o migliorare l’osteodistrofia, correggere la resistenza all’insulina, migliorare le alterazioni del metabolismo dei lipidi, ridurre la proteinuria. Nei pazienti con IRC più avanzata, la terapia dietetica è notoriamente seguita da miglioramento della neuropatia periferica e dei segni e sintomi della sindrome uremica. Tuttavia, un adeguato controllo dell’apporto di proteine, di fosfati, di lipidi e di altri nutrienti dovrebbe essere considerato una solida base sulla quale costruire qualsiasi terapia farmacologia. Nella nefropatia diabetica, studi hanno dimostrato che il rischio relativo di progressione era quasi dimezzato nei pazienti sottoposti a dieta ipoproteica (0.56;IC, 0.40-0.77) rispetto i pazienti lasciati a dieta libera. Poiché, il controllo della glicemia e della PA erano simili tra i gruppi, i risultati permettevano di concludere che la dieta ipoproteica può anche rallentare la progressione della nefropatia diabetica.
L’ipertensione arteriosa e la proteinuria sono i principali fattori di progressione delle nefropatie croniche e la terapia antipertensiva efficace-riducendo anche la proteinuria-rappresenta attualmente il trattamento più importante nel rallentare la progressione verso l’uremia terminale. Lo studio MDRD ha dimostrato che uno stretto controllo dei valori pressori –125/75mmHg al di sotto dei 60 anni e PA 145/75mmHg negli ultrasessantenni è in grado di ridurre la velocità di progressione dell’IRC rispetto al controllo pressorio usuale nelle stesse fasce d’età (140/90) mmHg al di sotto dei 60 anni e 160/90 mmHg negli ultrasessantenni). Per il paziente ciò si riflette in un allungamento del periodo di tempo che precede il trattamento dialitico sostitutivo. Alcuni farmaci antipertensivi sono antiproteinurica in assenza di variazioni della PA. Gli ACE-I vanno considerati farmaci di prima scelta nel trattamento dell’ipertensione arteriosa dei pazienti con IRC. Anche i calcio-antagonisti non diidropiridinici ed alcuni diidropiridinici a lunga durata d’azione sembrano avere un effetto antiproteinurico e renoprotettivo parzialmente indipendente dal controllo della PA. In attesa di conferme a supporto di quest’ipotesi, i calcio-antagonisti vanno considerati farmaci di seconda linea nel trattamento dei pazienti con IRC proteinurici, mentre potrebbero essere di prima scelta nelle nefropatie vascolari ischemiche. A livello sperimentale i sartanici sembrano riprodurre la maggior parte degli effetti benefici degli ACE-I. Studi hanno confermato che l’adeguato controllo della PA può rallentare la velocità di declino del VFG nei pazienti con diabete tipoI e studi sperimentali hanno dimostrato che il controllo della pressione intraglomerulare con ACE-I può prevenire lo sviluppo delle lesioni glomerulari tipiche della nefropatia diabetica. La capacità di rallentare la velocità del declino della VFG indipendentemente dal controllo pressorio è una caratteristica degli ACE-I e non degli altri farmaci anti-ipertensivi e l’effetto nefroprotettivo e antiproteinurico fa seguito alle favorevoli alterazioni dell’emodinamica glomerulare.
Gli inibitori del recettore dell’angiotensina II si stanno imponendo in virtù delle loro caratteristiche farmacologiche, quali l’effetto antipertensivo progressivo, l’assenza di alterazioni metaboliche e di interferenza con le altre funzioni omeostatiche. Per quanto riguarda la funzionalità renale, questi farmaci hanno dimostrato effetti collaterali molto simili a quelli degli ACE_I, riducendo la VFG in soggetti depleti di volume e in pazienti con scompenso cardiaco o con stenosi delle arterie renali. Sul piano clinico i sartanici si sono rivelati capaci di ridurre la PA nei pazienti con ipertensione essenziale ed IRC, di avere effetto antiproteinurico simile a quello degli ACE-I e di essere più efficaci quando vengono somministrati in associazione con gli ACE-I rispetto alla monoterapia. I Ca++-A sono farmaci anti-ipertensivi efficaci e sono stati largamente impiegati nei pazienti con IRC. In contrasto alle positive conclusioni derivate dall’uso deli ACE-I, l’esperienza con Ca++-A nelle nefropatie sperimentali è ancora poco chiara. Alcuni studi indicano un effetto nefroprotettivo mentre altri no. In attesa di ulteriori conferme i Ca++-A vanno considerati come seconda linea di trattamento nei pazienti con IRC. Il valore del controllo glicemico nella progressione della nefropatia diabetica è stato stabilito in maniera conclusiva dal Diabetes Control and Complications Trial, uno studio randomizzato prospettico, durato dieci anni , il cui obiettivo era quello di determinare se il controllo intensivo della glicemia poteva prevenire o ritardare lo sviluppo delle complicazioni del diabete tipo I. I pazienti sottoposti al controllo intensivo della glicemia inteso come atto a mantenere l’HbA1c a meno del 6.05% presentavano da un lato una significativa riduzione delle complicazioni microvascolari(micro-albuminuria, proteinuria) e dall’altro un maggior numero di episodi di ipoglicemia e di incremento del peso corporeo. La dislipidemia è una delle complicanze mteboliche dell’IRC e viene considerata una probabile concausa dell’aterosclerosi uremica ed indicata come un possibile fattore di progressione del danno renale. Sul piano farmacologico, almeno in teoria, le statine sono da preferire ai fibrati in quanto, riducono efficacemente la proliferazione di vari tipi di cellule (mesangiali, epiteliali, muscolari lisce); limitano l’infiltrazione di macrofagi nei glomeruli.Tuttavia, non vanno trascurati i possibili effetti collaterali di questi farmaci che possono comprendere astenia, epatotossicità e miopatie (rabdomiolisi). L’obesità potrebbe annullare gli effetti antiproteinurici degli ACE-I e dei sartanici. L’obesità facilita la progressione di alcune malattie renali, particolarmente di quelle mediate dall’iperfiltrazione. Il trattamento dell’obesità dovrebbe rivestire un ruolo prioritario nella terapia delle nefropatie croniche proteinuriche. Il tabagismo svolge un ruolo importante nella progressione del’IRC. Infatti, nei diabetici di tipo I e II la VFG declina due volte più velocemente nei fumatori che nei non fumatori ed anche nei pazienti non diabetici il rischio di progressione verso l’uremia terminale era maggiore nei fumatori. Sfortunatamente, i benefici derivanti dall’abolizione del fumo- probabilmente la più importante misura di protezione dei reni dall’IR, non è molto apprezzata dai pazienti e dai medici. Nuovi trattamenti sperimentali per ritardare la progressione dell’IRC oltre all’angiotensina II altri peptici come gli antagonisti dei recettori dell’endotelina, gli inibitori delle endopeptidasi e delle vasopeptidasi neutrali, le leptine, i glicosaminoglicani e la Bone Morphogenetic Proteins-7 potrebbero avere un ruolo nella progressione della malattia renale. L’interferenza con l’azione renale di questi peptidi potrebbe rappresentare una innovativa strategia nel rallentare l’evoluzione delle nefropatie croniche. Concludendo, possiamo dire che nel prossimo futuro, la combinazione di più farmaci può significatamene limitare la proteinuria e prolungare la sopravvivenza renale nei nefropatici cronici.
Principali fattori di rischio per la progressione delle nefropatie croniche.
Comuni fattori di rischio:
- Ipertensione arteriosa incontrollata
- Ostruzione/reflusso vescica-ureterale
- Infezione
- Analgesici o altri farmaci nefrotossici (adse., FANS, aminoglicosidi, etc.)
- Depositi di calcio o di urato
Marcata riduzione del numero dei nefroni (congenitoe/o acquisito)
Fattori favorenti l’aumento della pressione/flusso nel glomerulo
- Dieta iperproteica
- Diabete mellito
- Terapia cronica con vasodilatatori renale (ad es., steroidi
- GravidanzaPressione arteriosa diastolica < 90mmHg
- Dislipidemia
- Persistente proteinuria nelrange nefrosico
- Tabagismo
- Razza nera
- Obesità.