Vitamina D e Osteoporosi

ABSTRACT
Vitamin D, together with calcium, is fundamental in the physiological process which regulates the correct turnover of the bone tissue. Its’ lack in the elderly population is due to is difficulty in being absorbed through the diet and/or by a dysfunction in the activation of the vitamin from the sunlight, whereas calcium lacks can be due primarily to metabolic disorders and insufficient introduction through diet.
The primary function of vitamin D is to maintain homeostatic levels of calcium by activating its absorption from the intestine and the kidneys in association with PTH. In women over 50 and men over 70, the lack of vitamin D or calcium or both, leads towards the formation of a weak bone structure, hence Osteoporosis.
Various authors have defined that adequate levels of vitamin D are 20ng/mL; levels from 12ng/mL to 20ng/mL are insufficient, and 12ng/mL is the lowest threshold level.
Laboratory exams to determine correct vitamin D levels are: hematic 25OH-vitamin D, Calcium and hematic PTH levels.
There is no certainty on the correct vitamin D doses to prescribe. Several studies sustain that there is no toxicity risk in taking up to 4,000IU/day. This has to be associated with 1,000mg of calcium and hematic levels have to be checked every 3 months, in order to stabilize any osteoporotic or vitamin D deficiency.

Introduzione
L’aumento medio della vita e il progressivo invecchiamento della popolazione pone in termini attuali problematiche legate al mantenimento dello stato di salute e di benessere che interessano in misura preponderante l’apparato scheletrico.
Da qui, l’aumentato interesse degli ortopedici per prevenire il progressivo e fisiologico indebolimento della struttura ossea, analizzando alla base i meccanismi regolatori del turnover e dei possibili miglioramenti colmando le carenze, facilmente correggibili, che sono alla base della prevenzione.
La vitamina D, assume grande importanza per l’innesco dei meccanismi regolatori del biochimismo osseo, e la sua carenza spesso osservata da molti autori nella popolazione anziana può essere considerata elemento responsabile del processo osteoporotico.
L’osteoporosi è più frequente nelle donne con un rapporto 3:1, a causa del minor picco di massa ossea raggiunto nei cambiamenti ormonali legati alla menopausa. Anche gli uomini al di sopra dei 70 anni, non sono indenni da questo fenomeno.
Entro il 2025 il numero di donne sopra i 50 anni aumenterà del 30-40% in Europa, del 83% negli USA, e di piu del 100% nelle altre aree geografiche.
Il rischio di una frattura per una donna caucasica di 50 anni nel corso della sua vita è del 30-40% maggiore del rischio di decesso per coronaropatia e del rischio di tumori del seno e dell’apparato riproduttivo. I dati statistici confermano che una donna su tre avrà un rischio di frattura per il femore e per la colonna vertebrale, quest’ultima maggiormente diagnosticata anche in relazione ai sofisticati mezzi di indagine come la risonanza magnetica a sottrazione di grasso. Ovviamente, i dati sono destinati ancora ad aumentare in relazione alle possibili aspettative di vita che potranno aumentare in futuro.
Negli USA, l’osteoporosi, causa 1,3 milioni di fratture all’anno di cui 500.000 vertebrali, 250.000 femorali, 240.000 di Colles. In Italia, si registrano attualmente circa 100.000 fratture l’anno secondo i dati della Commissione Sanità del Senato e del Ministero della Salute, con una spesa secondo i dati dell’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) pari a circa 1.000.000.000 di euro.
La DEXA (Dual-energy X-Ray Absorptiometry) consente di rilevare condizioni di osteopenia e osteoporosi con conseguente rischio di frattura attraverso l’analisi del collo del femore e delle vertebre.
Tra i fattori di rischio per frattura, oltre al fattore legato all’invecchiamento della popolazione, è stato ampiamente valutato il fattore di rischio di una ipovitaminosi D rilevata in laboratorio con la valutazione della 25OH-vitamina D.
Il termine vitamina D, comunemente riferito al colecalciferolo (vitamina D3), al calcifediolo, al calcitriolo, sono forme idrossilate di vitamina D3.
L’ergocalciferolo (vitamina D2) è meno efficace, proviene da vegetali ed è comunemente trovato negli integratori polivitaminici commercialmente disponibili. Purtroppo in letteratura queste differenze sono spesso ignorate.
Nei pazienti osteoporotici, in molti casi, è stata riscontrata un’insufficienza di vitamina D specialmente nei soggetti in età avanzata, poiché quest’ultima è difficilmente assorbibile dagli alimenti.
La vitamina D è prescritta unitamente al calcio proprio per la prevenzione dell’osteoporosi. È stato riscontrato che non c’è tossicità al disopra di 10.000UI al giorno. L’American Institute of Medicine (IOM) propone solo 600IU al giorno mentre in Svizzera e Germania da 800-2000UI al giorno per la popolazione anziana.


Metabolismo
La vitamina D è assorbita attraverso la dieta, integratori alimentari e si sviluppa attraverso l’esposizione al sole specialmente alle nostre latitudini e massimamente nelle zone più a sud verso l’equatore per un fattore legato all’incidenza del raggio solare (raggi ultravioletti B) sulla cute più favorevole, e costituisce la primaria risorsa per un gran numero di persone.
Pochi alimenti contengono vitamina D. La maggiore quantità si può introdurre con la dieta ricca di latte e cereali comunemente utilizzati nella prima colazione, con l’olio di fegato di merluzzo, con il tonno, sardine, salmone e con il tuorlo d’uovo.
La vitamina D3, sintetizzata dalla cute o ingerita dalla dieta è inattiva, ed è convertita attraverso l’idrossilazione nel fegato in 25-idrossivitamina D, ed è convertita nel rene in 1,25-diidrossivitamina D, la forma attiva della vitamina D. l’enzima idrossilasi che si trova nel rene, è anche trovato in altri organi, come il colon, la prostata e la ghiandola mammaria. La forma attiva della vitamina D è fortemente regolata da un interazione omeostatica tra l’ormone paratiroideo (PTH), il calcio, e i fosfati nei reni.
Incrementi di PTH, in risposta a bassi livelli di calcio nel sangue, stimola la produzione di vitamina D attiva. Nella stessa misura bassi livelli di fosfati determina la stessa reazione.
Questo processo, è inibito dal fattore di crescita fibroblastico 23, prodotto dagli osteociti. In aggiunta alti livelli di vitamina D, stimola la produzione enzimatica 24,25-diidrossivitamina D, che è la forma inattiva della vitamina D, autoregolamentando l’azione della vitamina D.
La primaria funzione della vitamina D è mantenere la omeostasi dei livelli ematici di calcio. La vitamina D attiva l’assorbimento intestinale di calcio e fosfati.
Nel rene la vitamina D con il PTH incrementa il riassorbimento di calcio nel tubulo renale distale. In oltre, la vitamina D, stimola la mobilizzazione del calcio dall’osso inducendo osteoclastogenesi. In assenza di vitamina D, l’assorbimento di calcio e di fosfati a livello intestinale è ridotto al 50% e il PTH aumenta per mantenere normale il rapporto calcio-fosfati per la corretta mineralizzazione della matrice collagena.

Ridotti Livelli di Vitamina D
La vitamina D, è al centro dell’interesse da diversi anni poiché sono stati dimostrati inadeguati livelli in larga parte della popolazione. Tuttavia questi bassi livelli sono di difficile interpretazione in relazione a differenti metodologie diagnostiche.
Molti autori considerano 30ng/mL come limite minimo, necessario a una risposta del PTH e ad un ottimale riassorbimento di calcio, come stabilito nel 2010 dall’IOF, International Osteoporosi Foundation.
Tuttavia, nel 2010, una review della letteratura ha definito 20ng/mL come livelli adeguati di vitamina D. Scarsi livelli, per valori minori di 12ng/mL, e insufficienza per valori tra 20 e 12ng/mL.
I livelli più bassi registrati per la razza caucasica riguardano il sesso femminile.
L’ipovitaminosi D è stata largamente identificata nella popolazione dei pazienti ortopedici. Nei pazienti con fratture del femore, circa l’80% aveva una insufficienza secondaria dovuta a iperparatiroidismo. Uno studio britannico riguardante pazienti sottoposti a protesi totale d’anca hanno rilevato il 24% di insufficienza di vitamina D (Chad M. Patton, Amy P. Powell, Alpesh A. Patel, 2012)

Fattori di Rischio e Cause di Ipovitaminosi D
- Esposizione al sole alle alte latitudini
- Creme protettive solari
- Aumento dell’età
- Obesità
- Malassorbimento
- Farmaci per l’ipercolesterolemia
- Malattie epatiche e renali
- Glucocorticoidi
- Ipertiroidismo primario
- Ipertiroidismo
- Disordini genetici del rachitismo

Interesse ortopedico per la vitamina D
Scarsi livelli di vitamina D al disotto dei 12ng/mL portano a una scarsa mineralizzazione, causa di rachitismo nei giovani e di osteomalacia negli adulti.
L’incidenza del rachitismo si è ridotta drasticamente grazie alle migliorate condizione di vita e ad una dieta più ricca a partire dal dopoguerra.
Negli adulti l’osteomalacia si può presentare con dolori ossei associato ad una astenia muscolare. Una ridotta mineralizzazione ossea porta a una conseguente idratazione della matrice collagena, con un incremento della pressione idrostatica lungo la linea del periosteo, fonte del dolore. Radiologicamente, si evidenzia una corticale ossea assottigliata, scomparsa della trabecola tura spongiosa, radiolucenze della porzione concava delle ossa lunghe.
Dall’inizio dell’età adulta, lo scheletro perde lentamente tessuto osseo e in altri termini è in atto un processo di osteoporosi fisiologica, accentuato nelle donne per la carenza degli estrogeni nel periodo post-menopausale.
Questa osteoporosi fisiologica diviene osteoporosi patologica quando indebolisce la resistenza dello scheletro al punto da creare un notevole pericolo di frattura del collo del femore o di crollo vertebrale per le attività abituali del soggetto.
In relazione al ruolo ben definito della vitamina D nella mineralizzazione ossea, molti studi hanno evidenziato il potenziale uso della vitamina D nella prevenzione delle fratture. In una meta-analisi, (Bischoff-Ferrari HA et al, 2005) è stato comparato l’uso di vitamina D orale con o senza calcio, con calcio o placebo in pazienti superiori ai 60 anni: dosi di vitamina di tra i 700 e gli 800 UI riducono il rischio relativo di fratture nel femore.
In un’esperienza Australiana (Bell JS et al, 2012), pur raccomandando i trattamenti farmacologici per i pazienti in post-menopausa e per gli uomini al disopra dei 70 anni con T-score ≤-3.0, o per i pazienti che assumono alte dosi di corticosteroidi e che hanno un T-score ≤-1.5, non prescindono dall’assicurare un’adeguata somministrazione di calcio e vitamina D per la prevenzione e il trattamento dell’osteoporosi.
Le stesse conclusioni vengono enunciate da un network “meta-analysis” (Murad MH et al, 2012) in cui hanno incluso 113 trials (139,647 pazienti; età media 64 anni; 86% donne, 88% caucasici; follow-up medio 24 mesi).
Un'altra meta-analisi di pazienti al disopra dei 50 anni, con uso di 800UI di vitamina D e 1200mg di calcio, ha dimostrato una riduzione di tutte le fratture del 12% (rapporto rischio (RR) 0,88; 95% intervallo di confidenza (CI), 0.83 a 0.95; P=0.0004). Murad, Drake et al, 2012 hanno condotto uno studio randomizzato per individuare i rischi dello sviluppo di fratture includendo 116 trails (139.647 pazienti con età media di 64 anni, 86% donne con un follow-up di 24 mesi). Altri studi randomizzati hanno suggerito che un’associazione di vitamina D e calcio a basse dosi (400UI), aumenta leggermente la BMD (bone mineral density) senza però avere effetti preventivi nel ridurre le fratture femorali in pazienti in età postmenopausale (Jackson et al, 2006).
Infine (Avenell et al, 2005) si è visto che la somministrazione di vitamina D da sola è inefficace nel prevenire le fratture ma la somministrazione di vitamina D associata al calcio riduce il rischio di fratture nei pazienti anziani che ricevono cure assistenziali (RR, 0.84; 95% CI, 0.73 a 0.96).

Discussione
In una popolazione che negli anni diventa sempre più longeva e che quindi va con più probabilità incontro a fenomeni osteoporotici, l’informazione attraverso campagne di prevenzione su questioni concernenti i rischi osteoporotici dovuti a bassi livelli di calcio introdotti dalla dieta, resta il metodo principale per fronteggiare il manifestarsi della patologia.
Pazienti con traumi ortopedici, traumi spinali, pazienti con protesi articolari con età superiore ai 50 anni, pazienti con fratture da fragilità e pazienti con fratture non consolidate, pazienti con osteopenia od osteoporosi conclamata e con rischio frattura rilevati alla DEXA di collo femore e vertebrale, dovrebbero essere sottoposte a uno screening per insufficienza o deficienza di vitamina D cosi come dovrebbero esserne sottoposti i pazienti con fattori di rischio noti.
Gli esami di laboratorio che andrebbero effettuati dovrebbero includere, come minimo, la quantità ematica di 25-idrossivitamina D, calcemia e PTH ematico, fermo restando che la 25-idrossivitamina D ha un’emivita di 2-3 settimane ed è quindi il valore di laboratorio più indicativo nel quantificare i livelli di vitamina D.
Tuttavia, non esiste un protocollo che stabilisca quale sia la dose corretta di vitamina D da somministrare per integrare un deficit di quest’ultima. Attualmente, basse dosi di vitamina D giornaliere sembrerebbero avere un effetto integrativo maggiore rispetto alla somministrazione in grandi dosi (annuali); oltretutto la vitamina D3 ha dimostrato di essere più efficace nel mantenere livelli costanti nel tempo rispetto alla vitamina D2.
La tossicità della vitamina D è rara e limitata, in letteratura, a pochi casi. Si presenta inizialmente con ipercalcemia, dolore, confusione, febbre e brividi. Alcuni studi hanno dimostrato che livelli giornalieri pari a 10,000 IU di vitamina D non provocano reazioni tossiche. Un recente studio dell’Institute of Medicine ha stabilito un limite massimo sicuro di vitamina D pari a 4,000 IU giornaliere.
Tenendo in considerazione l’incertezza riguardo la dose terapeutica ottimale, il livello obbiettivo di 25-idrossivitamina D deve essere tra i 30 e i 40 ng/mL. In pazienti con ipovitaminosi D tra 25 e 30ng/mL, una dose giornaliera di 2,000-4,000 IU di vitamina D3 è spesso efficace. Per i pazienti con insufficienza vitaminica con livelli al disotto dei 25ng/mL, sono consigliate 50,000 IU di vitamina D2 suddivisi settimanalmente per 8-12 settimane. In aggiunta, si consiglia l’integrazione con 1,000mg di calcio per gli adulti ≤50 anni e 1,200mg di calcio per gli adulti >50 anni. Per tutti i pazienti, i valori di vitamina D devono essere ricontrollati a 3 mesi dall’inizio del trattamento.
I pazienti che soffrono di ipovitaminosi D, secondarie all’introito insufficiente dalla dieta o da un sintesi cutanea difettosa, la terapia potrebbe risultare inefficace nel riportare i corretti valori ematici.

Bibliografia selezionata
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Fabio Volpato, Gabriele Bove
I.N.I. Istituto Neurotraumatologico Italiano - Grottaferrata (Roma)
U.F. di Chirurgia Ortopedica

Fabio Volpato, Gabriele Bove